Nella zona di Isernia sono state rinvenute le prime tracce di presenza umana nel territorio molisano, risalenti a 730 mila anni fa.
La regione, anticamente denominata Sannio, è stata abitata appunto dai Sanniti, la cui venuta, secondo Strabone, avvenne nel VI secolo a.C., a causa di una lotta per la sopravvivenza tra Sabini e Umbri e che portò gli emigranti a fermarsi presso un colle chiamato Sannio, e fondare Boiano, in onore del bue sacro.

I Romani contesero a lungo con i Sanniti il predominio, e le celebri guerre (tra il 343 e il 293 d.C.) sono ricordate per la loro cruenza e si risolsero con la vittoria dei Romani.
I Municipi furono istituiti dai Romani nel I secolo a.C., dopo la guerra sociale; oltre alla già citata Boiano (Bovianum), altri centri di rilievo furono Terventum, Saepinum, Fagifulae (presso Montagano).

Il Molise, dopo la caduta dell' Impero Romano d'Occidente (V secolo d.C.), seguì la sorte del resto della Penisola, subendo le invasioni barbariche si susseguirono per secoli, e in questo caso con particolare violenza: Visigoti, Eruli, Vandali e Ostrogoti distrussero quanto poterono e soprattutto abbatterono la pastorizia che, grazie alla transumanza, rappresentava la più fiorente attività della regione.
Diversa politica caratterizzò i Longobardi, con i quali ripresero vita i centri abitati costruiti intorno ai castelli, mentre l’ordine benedettino provvedeva a bonificare i territori e ad erigere conventi ed abbazie (tra le quali spiccò, per importanza, quella di San Vincenzo sul Volturno.

Alla metà dell’XI secolo i Normanni conquistarono la regione, già provata dalle incursioni saracene dei secoli precedenti. Fu il grande sovrano Federico II a ristabilire l’unità e la pace tra le diverse fazioni, creando il fiorente regno normanno-svevo. Successivamente il Molise conobbe la dominazione francese, con la casa d’Angiò, a cui si sostituì, dal 1442, quella di Alfonso, re di Aragona e di Sicilia.

Il Molise, da questo momento in poi, seguì sostanzialmente le vicende dell’Italia meridionale, che sostanzialmente rimase sotto l’orbita della Spagna fino all’età risorgimentale. Con gli avvenimenti dell’autunno 1860 e l’intervento delle truppe rivoluzionarie garibaldine e dell’esercito piemontese, anche il Molise entrò a far parte del nascente Regno d’Italia, sotto la sovranità di Vittorio Emanuele di Savoia.